01
肝硬化患者不仅总白蛋白数量下降，更表现为功能障碍
白蛋白是由个氨基酸组成的三维立体结构，在34位留下一个自由残基，称为Cys34（半胱氨酸34）残基，能通过硫醇化、亚硝基化和氧化来减少氧化应激[8]。在健康人群中，白蛋白主要有三种亚型，主要亚型为人硫醇白蛋白（HMA，占70-80%），在Cys34具有游离巯基的还原形式。HMA可通过Cys34残基被氧化，产生两种氧化型白蛋白（图1）：HNA1（可逆氧化，20-25%）、HNA2（不可逆氧化，5%）[1]。HMA的氧化可导致血管内皮受损[9-10]，并降低其运输和药物输送能力。在一项纳入例失代偿期肝硬化患者（其中例合并慢加急性肝衰竭）的研究中，与健康对照组相比，有或无慢加急性肝衰竭（ACLF）的肝硬化患者，HNA1+HNA2和HNA2比例显著增加[11]。图1PaoloCaraceni，ILC肝硬化患者，血清白蛋白（HSA）因结构改变影响其非胶体功能，还包括产生缺血修饰的白蛋白（IMA），导致其N端的结合金属能力下降[12]。在一项纳入例肝硬化合并急性并发症的患者的研究中，与健康对照组比较，肝硬化患者中IMA与正常白蛋白的比值明显升高[13]。高IMA水平及IMA与正常HSA的比率（IMAr）与ACLF的不良预后以及药物性肝损伤的结果相关[14]。02
有效白蛋白概念：从假设到现实
多项随机对照研究[15-17]探讨了长期使用白蛋白对肝硬化预后的影响，但却得出不同结论。一种可能解释是在某些研究中缺乏生存益处与纳入病情更重的患者有关。而如上所述，这些患者的白蛋白多重功能都较差，这引发了关于“有效白蛋白浓度”概念的讨论[6]，该概念是基于功能的测量而不仅仅是浓度（图2）。Caraceni教授提出，在肝硬化患者中，由于白蛋白功能明显受损，有效白蛋白浓度下降比例将比总白蛋白浓度下降比例更为明显。有效白蛋白浓度可以以下公式评估：有效白蛋白（eAlb，g/dL）=[总白蛋白（tAlb，g/dL）x天然白蛋白（nAlb，%）]/。图2有效白蛋白概念03
失代偿期肝硬化患者有效白蛋白的测定：临床和预后意义
Caraceni教授分享了年发表在Hepatology杂志上的一项研究[7，18]，该研究旨在定量评估失代偿性肝硬化患者中的eAlb，分析其与白蛋白功能和临床结局的关系。该研究纳入了例急性失代偿（AD）的肝硬化患者以及18例代偿性肝硬化患者为研究对象，其中78例患者入院时则诊断为ACLF。tAlb通过标准检测定量，而eAlb通过液相色谱-电喷雾电离-质谱法和标准方法进行估算。通过电子顺磁共振分析评估白蛋白结合（BE）和解*效率（DTE）。结果总结为以下几点：（1）失代偿期肝硬化患者的白蛋白合并多种结构异常，并以可逆氧化和糖基化最为常见。（2）eAlb随着肝硬化的恶化而逐渐下降，在代偿性肝硬化、AD和ACLF患者以及有无并发症患者的分层中，eAlb优于tAlb（图3）。（3）eAlb与ACLF结合能力密切相关，而tAlb与ACLF结合能力无关。（4）入院时eALB可更好地预测肝硬化AD患者30天内的ACLF发生率和90天死亡率（图4）。（5）肝硬化腹水患者输注白蛋白可使tALB迅速上升，随后下降（观察期1周），eALB迅速上升，并在1周内呈现维持状态（图5），但在1周内白蛋白的结合和解*功能呈现上升随后下降趋势[18]。图3健康对照、代偿性肝硬化门诊患者和入院时患有AD或ACLF病的住院患者的tAlb浓度（A，g/dL）和eAlb浓度（B，g/dL）图4生存曲线分析ACLF发生及30天死亡率图5肝硬化腹水患者输注白蛋白1周后改变，tALB、eALB同时，Caraceni教授分享了ANSWER研究中[16]部分未发表的数据，即接受标准药物治疗（SMT）或SMT联合人白蛋白（HA，40g每周2次×2周，然后40g每周一次）组治疗后eALB的改变（图6）。提示eALB在失代偿性肝硬化患者长期使用人白蛋白治疗中有潜在的指导意义。图6ANSWERstudy，unpublisheddata，ILC最后，Caraceni教授指出，有效白蛋白是指可检测出的具有白蛋白完整功能的白蛋白亚型；在肝硬化失代偿患者中，由于功能损伤，有效白蛋白下降较总白蛋白下降更为显著；有效白蛋白浓度可以更好地预测肝硬化病情严重程度及预后。另外，有效白蛋白有望作为靶向白蛋白治疗的指征或评估白蛋白输注疗效的指标，但仍需进一步研究。04
总结与展望
越来越多的研究提示白蛋白对于肝硬化患者管理的重要性。肝硬化患者肝脏蛋白合成能力减退，导致白蛋白浓度下降，同时出现白蛋白结构及功能受损，且该功能受损随着肝硬化病程的进展而越发明显。有效白蛋白浓度或可较总白蛋白水平更能反映肝硬化疾病严重程度。本次欧肝国际会上，Caraceni教授的分享为“有效白蛋白”的评估及应用再添新的证据。当然这其中也有一系列疑问有待更进一步的研究确认。如“有效白蛋白”的定义，如开篇所述，白蛋白的非胶体功能众多，本研究就其中两大重要功能做了分析对比，而类似抗炎、抗氧化、免疫调节及内皮稳定等功能，是否需要考虑在内？即“有效白蛋白”是指为全部功能有效，还是任一功能有效。若为前者，则有望简化检测手段，及早指导临床实践。其次，“有效白蛋白”监测如何有效指导人血白蛋白输注管理及预防相关疾病，亟待更多研究佐证。最后，肝硬化患者由于体内“有效白蛋白”水平下降，建议密切监测蛋白水平，合理应用白蛋白管理，从而有效提升蛋白的“质”与“量”。总之，有效白蛋白浓度有望成为肝硬化疾病进展及慢加急性肝衰竭的预后新指标，并为临床上肝硬化患者白蛋白输注提供指征及重要的监测指标。审批编号：VV-MEDMAT-审批日期：/7/20参考资料：[1]Jagdish,R.K.,Maras,J.S.Sarin,S.K.AlbumininAdvancedLiverDiseases:TheGoodandBadofaDrug!Hepatology().doi:10.2/hep..
[2]Garcia-Martinez,R.etal.Albumin:Pathophysiologicbasisofitsroleinthetreatmentofcirrhosisandits