年5月，医院第五医学中心肝病医学部主任杨永平教授团队的最新研究成果于EBioMedicine在线发表，第一作者为常秀娟博士和陈艳博士。这项大样本、多中心、随机、双盲研究通过直接肝组织学证据，建立乙型肝炎（乙肝）免疫耐受患者明显肝组织学损伤的诊断模型，为抗病*治疗提供重要参考依据，《国际肝病》特此整理报道。
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引言
在全球范围内，至少有三分之一的肝硬化可归因于慢性乙型肝炎（CHB），这大大增加了患肝细胞癌（HCC）的风险。乙肝免疫耐受期是慢性乙型肝炎病*（HBV）感染的早期阶段，其定义为谷丙转氨酶持续正常，HBeAg阳性且HBVDNAIU/mL。有关CHB的自然病史，研究表明乙肝免疫耐受期比预期的异质性高，乙肝免疫耐受期患者中有22.5%～49.4%具有明显的肝组织学损伤，其中8.4%有肝硬化。此外，未经治疗的乙肝免疫耐受患者也比经治疗的患者更容易发生HCC。
目前的乙肝防治指南建议：乙肝免疫耐受患者，可通过肝硬度测量（LSM）或肝组织活检确定患者是否需要抗病*治疗。然而，肝活检的侵入性限制了其在临床上广泛使用，LSM的中间值也显示出较低的准确性。因此，本研究通过常用非侵入性指标建立列线图模型来鉴别具有明显肝组织学损伤的乙肝免疫耐受患者，并予以抗病*治疗。
方法
本研究共纳入例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病*感染者，训练集例，验证集分别为例和例。所有患者在治疗基线和第72周进行配对肝活检。根据标准方案进行超声引导下的肝活检，由两名病理学家独立诊断。肝脏组织炎症分级采用Ishak改良组织学活动指数（HAI），肝纤维化分级采用Ishak纤维化评分（F）。明显肝组织学损伤（EvidentHistologicalLiverInjury，EHLI）定义为Ishak纤维化分期≥3和/或组织活性指数（HAI）≥9。
在训练集中，通过逻辑回归和lasso回归分析筛选与EHLI有独立相关性的影响因素，建立鉴定EHLI的列线图模型。在训练集和验证集中，通过受试者工作曲线（ROC）计算模型的各种性能参数。
结果
1、临床特征
在例符合纳入标准的患者中，例（54%）为免疫耐受期患者，其中60例（33%）患有EHLI，肝纤维化F≥3的患者比例高于炎症（HAI）≥9的患者比例（33%vs.8%，P0.），详见图1。
图1.患者筛选流程（a）和纳入标准定义（b）
2、筛选与EHLI相关的变量
通过单因素、多因素逻辑回归分析和lasso回归分析筛选变量，发现年龄（OR=3.08，P=0.）、LSM（OR=1.69，P0.）、ALT（OR=1.06，P=0.）、ALP（OR=1.05，P0.）和白蛋白（OR=0.80，P=0.）是EHLI的独立影响因素。其中白蛋白越低，EHLI可能性越大，而其他四个指标越大，EHLI可能性越大。
3、建立并验证列线图模型
将年龄、LSM、ALT、ALP和白蛋白根据数学公式［Logit（P）=2.+0.×LSM+0.×ALP+1.×年龄-0.×白蛋白+0.×ALT］建立列线图模型。在训练集中，模型的AUROC为0.92（95%CI：0.86～0.99），在验证集1中模型的AUROC为0.90（95%CI：0.84～0.95），在验证集2中模型的AUROC为0.81（95%CI：0.72～0.91）。模型在验证集中获得了较好的一致性，详见图2。
图2.预测明显肝组织学损伤风险的列线图
4、模型比较
在验证队列1中，EHLI列线图模型的AUROC（0.90，95%CI：0.84～0.95）高于LSM（0.79，95%CI：0.70～0.89，P=0.）、GRP（0.75，95%CI：0.～0.，P=0.）、APRI（0.70，95%CI：0.63～0.83，P=0.）和FIB-4（0.68，95%CI：0.62～0.84，P=0.）。EHLI列线图模型的敏感性和特异性分别为83%和96%。
与LSM相比，EHLI列线图模型在训练队列和验证队列中具有更高的总体净收益（图3）。
图3.列线图的性能分析
5、抗病*药物的应答
根据列线图模型，例乙肝免疫耐受患者中60例（33.1%）被模型判定为EHLI，其中55例（92%）被病理证实是EHLI，经过72周恩替卡韦抗病*治疗，40例获得肝组织学改善。
讨论
本研究为多中心、前瞻性临床研究，根据直接的肝脏组织学证据，发现33%的乙肝免疫耐受期患者具有明显EHLI。根据乙肝防治指南年龄小于30岁或者LSM小于6kPa的免疫耐受期患者，不需要抗病*治疗，然而本研究发现这部分患者中仍有24%的患者存在EHLI，需要抗病*治疗，本研究结果和其他研究者结果一致。本研究结果证实乙肝免疫耐受期患者具有病理异质性，部分患者出现明显肝组织损伤，需要抗病*治疗，具有较高的肝癌风险。因此，乙肝免疫耐受期患者仍需要评估肝组织损伤程度。
肝活检是评估肝组织损伤的金标准，但该操作的有创性限制了其广泛应用。本研究以肝脏病理为依据，利用常用非侵入性临床指标：年龄、LSM、ALT、ALP和白蛋白建立判别肝组织明显损伤的列线图模型，该模型具有较好的灵敏度、特异性和准确性。根据本列线图模型管理乙肝免疫耐受期患者比当前乙肝防治指南获得更大的临床净收益。相对于乙肝防治指南，本模型可以减少乙肝免疫耐受期患者错过抗病*治疗的比例。本模型对EHLI患者的诊断率明显高于现有常用肝纤维化模型，例如APRI、FIB-4、LSM或者GPR。
研究的另外一个亮点是，具有肝组织损伤的乙肝免疫耐受期患者具有抗病*治疗前后的两次肝组织病理。列线图模型诊断的EHLI患者经过抗病*治疗后，取得了病*学应答，部分患者取得肝组织学应答（肝纤维化逆转，肝组织学改善）。本研究缺少非亚裔人群，限制了该模型在非亚裔人群中的推广，但是乙肝病*主要在亚洲流行。
总之，本研究证实乙肝免疫耐受期患者仍有1/3的患者出现EHLI，需要抗病*治疗。该列线图模型可以较准确地鉴别出具有EHLI的乙肝免疫耐受期患者，使得更多的患者获得抗病*治疗，从而减少发生肝癌的风险。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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