直接抗病*（DAA）方案的出现改变了丙型肝炎病*（HCV）感染的治疗策略。不良反应少和给药方便（每天1片，只需服用8-12周），即使是晚期肝病病人的无干扰素(IFN)治疗治愈率亦超过了90%。以IFN为基础的治疗方案治愈率为81%（95%CI:56-92），晚期肝硬化病人的肝癌（HCC）发生风险及死亡率下降94%(95%CI:81-98)。然而，无IFN的治疗方案与以IFN为基础的治疗二者孰优孰劣尚不明确。
目前，有两种理论主导了IFN治疗方面的争论。以Rig等人为代表的第一种理论推测：开始抗病*治疗后，丙肝病*载量的迅速下降和由此产生的肝脏炎症骤然中止可能产生一些意想不到的后果：具有识别和去除易发肿瘤肝细胞功能的肿瘤免疫监视活动受到抑制。由于无IFN治疗下过渡到无法探测的病*载量远比包含IFN的治疗方案迅速，和/或IFN具有的抗增殖和免疫调节特性可能抵消了这种免疫监视功能的下调。接受无IFN治疗的病人可能更易于在上述机制作用下发生HCC。
第二种理论则认为：HCC发生的高风险反映了无IFN治疗后病人在达到丙肝治愈的情况下有效性的转换。也就是说：与采用含IFN治疗方案的病人相比，无IFN治疗的病人和获得持续病*学应答（SVR）的病人有更大的潜在HCC发生风险，然而这种比较方法得出的结论易产生误导。
既往研究认为，HCV感染的晚期肝病病人接受无IFN治疗方案后，HCC发生率很高。Inns等学者拟通过苏格兰HCV数据库的数据证实和解释该现象。利用苏格兰丙肝临床数据库（登记全国范围的HCV治疗病人），确定了-年期间苏格兰获得SVR的肝硬化病人。
目的在于查明接受不同治疗方案病人HCC发生率，特别是评估病人特征的差异是否能解释接受无IFN方案与含IFN方案治疗后HCC发生的“高”风险。
从病人治疗之初开始随访到死亡、最早发生HCC日期或年1月为止。用Cox回归比较发生HCC风险。治疗方案据相关因素来调整，包括人口统计学因素、基线肝病分期、合并症/健康行为、病*学、既往治疗史。通过查询HCV临床数据库和病历来确定HCC是否发生。为便于分析，治疗方案分为无IFN方案和含IFN方案。
总共例病人符合研究标准，其中31.7%的病人接受无IFN治疗。接受无IFN治疗的病人更可能是老年人、白人、ChildTurcott-PughB/CvsChild-Turcott-PughA、血小板减少、非基因3型和经治病人。随访期间有46例病人发生HCC。单变量分析显示，HCC发生风险显著增加与接受无IFN治疗相关（HR=2.48,P=0.）。然而，对基线因素调整后进行多变量分析显示，持续行无IFN治疗的病人未引起HCC发生危险显著增加。
01
最终队列导出
确认了年1月至年4月期间开始接受治疗并获得SVR，且未合并艾滋病病*感染或乙型肝炎病*的病人例。从最初的队列中排除了43例HCC诊断日期早于抗病*治疗开始日期的病人；同时，也排除了疑似HCC发生早于抗病*治疗起始日期的HCC病人(N=2，这两类病人在治疗前超声检查均发现可疑的局灶性病灶，HCC于开始治疗后为MRI所证实)。
02
队列基线描述
大约三分之一（31.7%）的队列接受无IFN治疗方案，而其余则接受含IFN的治疗方案。最常见的无IFN方案为索非布韦+雷迪帕维±利巴韦林（58.8％），索非布韦+达卡他韦（16.2%）次之。大多数IFN治疗的病人接受聚乙二醇干扰素±利巴韦林治疗（47.4％）或聚乙二醇干扰素±利巴韦林+索非布韦治疗（38.1%）。无IFN治疗的病人和IFN治疗的病人存在诸多不同。具体来说，使用无IFN方案治疗的病人更有可能具有以下特征：高龄、白种人、CTP-B/C、血小板减少、非基因3型、既往至少有两次HCV治疗失败、在GratrGlasgowandClyd之外的治疗。
03
随访期间HCC的发生
随访的中位持续期为2.4年，但根据治疗方案的不同而存在显著差异(使用无IFN及含IFN治疗方案的病人分别为1.7和3.5年)。在随访期间，发现46例病人发生HCC，其中34例行含IFN治疗，12例行无IFN治疗。HCC粗发生率为1.45例/人/年(95%CI:1.09-1.94)。然而，HCC粗发生率因治疗方案的不同而异；接受IFN治疗病人HCC发生率为1.26例/人/年，而使用无IFN治疗的病人为2.53。大多数发生HCC的病例（61％）累及了单个结节。最大HCC结节的平均直径是2.6cm。在无IFN和含IFN方案治疗的病人中观察到的结节数目或最大结节大小没有显著性差异。
04
肝癌发生相关因素
在单变量分析中，相对于用含IFN方案治疗的病人，用无IFN方案治疗的病人明显具有更高的HCC发生风险（HR：2.48；95％CI：1.14-5.37）。单变量分析与HCC发生风险增加的其他因素（p值0.1）为：年龄增长、CTP-B/C、血小板减少、甲胎蛋白≥10ng/ml、既往两次HCV治疗失败、GratrGlasgowandClyd以外的治疗。
单变量分析中无IFN方案相关的高风险因素，经多因素调整后风险显著降低（aHR：1.15，95％CI：0.49-2.71）。引起这种现象的主要原因是治疗前血小板计数和CTP评分的调整。治疗方案和HCC发生之间的关联在整个时间段是一致的，且未提示按时间聚集。在多因素分析中，与HCC发生p0.05显著相关的因素是：（i）年龄50-59岁vs40-49岁(aHR:2.68；p=0.)；（ii）年龄60岁vs40-49岁(aHR:3.62；p=0.)；（iii）CTP-B/CvsCTP-A(aHR:2.58；p=0.)；(iv)血小板减少(aHR:2.68；p=0.)；(v)既往至少两次失败(aHR:2.52；p=0.)。在单变量或多变量模型中没有观察到违背比例风险的假设。
05
敏感性分析（SA）
在SA-1中，HCC筛查过程筛失数据的比例超过一半（55％）。治疗方案（无IFN与含IFN）与HCC之间未校正的关联为HR：2.82（95％CI：1.04-7.63）。经过全面的多变量调整后，该关联减弱至HR：1.28（95％CI：0.41-4.00）。因此，治疗方案与HCC发生之间的关联模式类似于SA-1和我们的基本方案分析之间的关系。当用含DAA与不含DAA（SA-2）的方式定义治疗方案时，治疗方案与HCC发生无论是单因素水平（HR：1.36；95％CI：0.66-2.79）还是多因素分析（aHR：0.57；95％CI：0.24-1.40）都不相关。
综述所述，丙肝病人SVR后无干扰素治疗方案中HCC的高发生率与基线危险因素、病人选择有关，与是否有干扰素无关。
参考文献
Inns,H.,tal.,ThriskofhpatocllularcarcinomaincirrhoticpatintswithhpatitisCandsustaindviralrspons:rolofthtratmntrgimn.JHpatol,Nov16.
编辑/校对：盛滋科
专家审核：谢 青
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