最新突破
疾病动物模型是现代医学发展的基石，尤其是重大、突发传染病暴发时，适宜的疾病动物模型可为及时发现病原体、制定防控策略提供强大保障，原创的疾病动物模型已成为衡量一个国家生物医药科研水平的标志。厦门大学夏宁邵教授团队和医院李君教授团队历经5年的协同攻关，终于建立了国际上第一个高度模拟人类乙肝病*（HBV）自然感染诱发的慢乙肝肝硬化小鼠模型。研究结果于年1月30日以“HBVinfection-inducedlivercirrhosisdevelopmentindual-humanizedmicewithhumanbonemesenchymalstemcelltransplantation”为题在国际权威胃肠肝病学杂志Gut在线发表。
现状
目前全球由HBV感染引起的慢乙肝患者近2.5亿，其中我国达万，每年死于HBV相关疾病的患者达60万，严重威胁人类健康。由于HBV的人类嗜肝性特征，除类人猿和黑猩猩外，至今尚无模拟HBV感染引起的慢乙肝肝硬化动物模型，因而难以阐明HBV感染人类的确切机制，严重影响抗HBV新药研发和阻止乙肝慢性化、重症化治疗的新技术新方法研究。
突破
夏宁邵教授团队长期从事HBV研究，在HBV临床队列、人源化动物模型、感染致病机制和抗病*治疗方面取得了一系列研究成果。李君教授团队前期研究发现人骨髓间充质干细胞（BMSC）肝内移植可成功救治暴发性肝衰竭猪，猪的肝脏内可见大量人源性肝细胞并保持长期嵌合。在此基础上，两个团队创新性地提出利用单种的人干细胞移植在暴发性肝衰竭小鼠体内重建人类肝脏和免疫系统的双重人源化科学假说。
通过协同攻关，他们在免疫缺陷的FRGS小鼠上成功构建了类似于大动物猪的暴发性肝衰竭模型，证实人BMSC移植7周后小鼠功能性人源肝细胞嵌合达40-60%，12周后小鼠体内出现同源的人T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞，成功构建了新一代肝细胞和免疫细胞双重人源化的小鼠模型（hBMSC-FRGS小鼠）。该小鼠感染HBV后，持续出现HBV病*血症，乙肝三系、HBVDNA及cccDNA持续阳性，病理检查发现小鼠长期处于慢性炎症状态，HBV感染16-24周后，小鼠渐进性出现肝纤维化和肝硬化，54周后小鼠肝硬化发生率达55%。这是国内外首次利用单种的人BMSC移植实现了人类同基因肝细胞与多种免疫细胞在小鼠体内的双重嵌合，成功模拟了人类HBV自然感染和乙肝肝硬化发病过程，解决了抗乙肝肝硬化新药研发缺少高质量动物模型的国际难题，为最终阐明人类HBV感染与发病机制及最终消灭乙肝提供强有力武器。
厦门大学公共卫生学院袁伦志博士生、浙江大医院江静博士和厦门大学公共卫生学院刘旋博士生为该论文共同第一作者。厦门大学夏宁邵教授、医院李君教授和厦门大学程通副教授为该论文共同通讯作者。该研究获得了传染病防治国家科技重大专项、新药创制国家科技重大专项和国家自然科学基金的资助。
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