临床医生不仅要判定疾病的预后，为患者提供合适的治疗方案，还要对治疗效果进行评价。因此，现在肝病科医生对能够取代肝活检的无创肝纤维化诊断方法产生了浓厚兴趣，尤其
无创肝纤维化诊断方法
目前所有的诊断肝纤维化的方法均是基于临床和生化指标以及影像学参数而建立的，而且通常需要联合应用。其中，评价肝纤维化和细胞凋亡的血清生物学标志物以及几项评价肝硬度的影像学技术已经应用于临床并被证实有效。这些无创诊断方法有助于肝纤维化预后的判定和病情的分级，这将有利于患者的治疗；同时也会促进抗纤维化治疗的发展。
尽管已有这些可喜的进展，但仍然有许多问题需要解决，如无创诊断方法的诊断效力、肝纤维化程度分级的界点和阈值、诊断成本以及广泛推广的可行性等。这些问题需要我们系统回顾更多临床研究资料来解决。
血清生物学标志物
新型血清生物学标志物的优点包括高度的适用性和实验室之间的可重复性，以及潜在的易推广性。然而，这些血清生物学标志物需要仔细推敲，慎重评价它们与临床的关系。此外，血清生物学标志物往往不能有效区分轻度肝纤维化间的分级。然而，我们可以通过反复检测这些标志物来评价肝纤维化生成的病理生理过程，进而预测临床结局，所以它们可能有助于病情的监测和预后的判断。
诊断肝纤维化的常用血清生物学标志物有些比较简单，如AST与血小板比值指数（APRI）。此外还有目前已经上市且验证有效的用于评价细胞外基质更新的几个数学模型。包括：
●FibroMeter?（Echosens，法国巴黎）；
●FibroTest-ActiTest?（Biopredictive，法国巴黎）；
●HCVFibroSure?（LabCorp，美国北卡罗来纳州伯灵顿）；
●HepaScore（也称作FibroScore）；
●增强肝纤维化试验（ELF）；
●Fibrosis-4（FIB-4）指数。
每个数学模型都是由一系列能够预测肝纤维化进展或程度的指标组成，且都已在不同程度上被业界接受。Vergniol及其同事报道了其中的几项在监测慢性HCV感染患者3年肝纤维化进程和判定疾病预后中的价值。肖及其同事所做的一项荟萃分析发现，APRI和FIB-4可以诊断HBV相关的肝纤维化，且具有中等程度的灵敏度和准确性。
有研究发现，FibroTest与HBV、HCV、酒精性肝病等多种肝病患者的生存率相关，且其5年预测价值与肝活检相似。Vallet-Pichard及同事证实了FIB-4指数诊断肝纤维化的有效性。FIB-4指数综合了常规的生化学检测指标（血小板、ALT、AST）和患者年龄，它简单、便宜，且结果与FibroTest一致。
影像学技术
瞬时弹性成像技术
瞬时弹性成像技术（TE）作为一种无创肝纤维化诊断方法已得到公认。该技术检测肝脏硬度预测肝纤维化的有效性已在慢性肝炎患者中得到证实。TE具有几方面的显著优点：操作便捷、结果立即可取、实时检测，既可以在患者床边也可以在门诊进行。
当然，TE也有其缺陷。同任何一种工具一样，它的检测结果往往受到操作者控制。因此，它的测量结果的阐释需要结合临床资料和其他结果（生化学、影像学、内镜学）。此外，在肥胖、肝外胆汁淤积以及充血性心力衰竭等混杂因素存在的情况下，肝硬度值可能会被高估。每次检测都必须详细确定诊断肝纤维化和鉴别肝硬化的界值。关于这一方法的理论基础、可靠性及局限性已经有很多研究报道。
王和其同事通过FibroScan研究了TE在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的准确性。他们发现，肝脏的硬度随着肝纤维化的进展显著增加。TE对诊断显著、重度肝纤维化和肝硬化准确度极高。其准确度不受体重指数（BMI）或肝脂肪变程度的影响，并与其他临床和生化无创诊断方法相似：APRI、FIB-4、NAFLD纤维化评分、BARD评分（综合BMI、AST/ALT比值以及是否存在糖尿病等因素）。
在一个关于慢性肝病患者的大型队列研究中，彭及其同事研究了TE检测的肝硬度值预测发生肝脏并发症和死亡的能力。他们利用Cox回归分析方法确定肝硬度与肝脏并发症或死亡之间的独立关系。研究发现，在调整潜在的混杂因素后，TE检测的肝硬度值是发生肝脏并发症的独立预测因素。可见，TE有助于判定慢性肝病患者的预后并能够指导患者的治疗。
在肝功能和超声检测均正常的NAFLD患者中可以检测出显著肝纤维化。TE肝硬度测量技术的有用性早已得到证实，而且还被特定用于普通人群中肝硬化患者的筛选以及健康人群中慢性肝脏疾病的检测。研究发现，普通人群的肝硬度与性别、BMI及代谢综合征等因素独立相关。
肝硬度值在受试者进餐后会发生改变，这可能是由于门静脉血流增加引发肝脏微循环发生改变所致；餐后充血与肝硬化患者门静脉压力增加相关。Arena及其同事描述了处在不同肝纤维化分级的慢性HCV感染者在进餐后肝硬度值的“混杂”升高。他们证实，进食会对肝硬度预测肝纤维化的准确性产生混杂效应，因此建议患者在进行TE前应禁食分钟。
核磁共振弹性成像
已有几种核磁共振成像（MRI）技术被用于诊断肝纤维化，其中最常见的是核磁共振弹性成像（MRE）。MRE可以定量测定和直观显示通过肝组织的剪切声波。这项技术已经应用于儿童慢性肝病患者。目前由于缺乏针对儿童慢性肝病患者的无创生物学标志物因而不能有效检测这个群体的肝损伤程度。Xanthakos及其同事的一项关于35例儿童慢性肝脏疾病的研究表明，MRE诊断显著肝纤维化是可行和准确的。
超声诊断
利用短时程声波冲机械激发组织的声脉冲辐射力（ARFI）成像技术是一种很有前途的诊断方法。该技术可嵌入到常规的超声扫描仪中，实现对肝实质的检测。初步研究结果表明，它的性能与TE相似，然而这需要进一步验证。
梁及其同事研究了超声剪切波（SW）弹性成像在评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化中的价值，并对它的性能与TE进行比较。对肝脏的SW弹性成像、脾脏的SW弹性成像、肝脏的TE进行比较，并与肝活检得出的肝纤维化评分进行对比。无论肝纤维化的哪个分级，肝脏的SW弹性成像准确度都显著高于肝脏的TE和脾脏的SW弹性成像。肝脏的SW弹性成像比肝脏的TE成功率更高（98.9%vs.89.6%）。研究表明，实时SW弹性成像也能准确诊断慢性丙型肝炎患者的肝纤维化。
Takuma及其同事还对脾脏硬度的预测价值进行了研究，他们利用超声诊断（ARFI成像技术）检测肝硬化患者脾脏的硬度，并特别对患者肝硬化失代偿的风险从低到高进行鉴别。其他治疗中心的研究和关于儿童患者的研究也报道了类似的结果。
现在还不是肝活检终结的时代
上述无创诊断方法的出现似乎已经产生了巨大影响，肝活检数量大为减少。此外，诸如MRE这样的方法已经能够定量肝纤维化程度。
然而，这并不全面，我们需要更多临床研究数据资料，这包括在不同患者人群中比较TE、MRE、ARFI或血清生物学标志物（也可能为几项联合）。最终这些无创诊断方法在广泛推广之前还必须进行成本效益评估。
（来源：《国际肝病》编辑部）
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