肠-肝轴是指肠道及其微生物群与肝脏之间的双向关系，是由饮食、遗传和环境因素产生的信号相互作用的结果。肠道与肝脏的相互依赖性解释了为什么肠道屏障的紊乱会导致门脉内细菌或其产物大量流入肝脏，从而导致或加重一系列肝脏疾病。肠道微生物在酒精性肝病(ALD)、晚期肝病细菌感染等肝脏疾病中的作用早已为人所知。然而，随着肠道菌群组成和功能、肠道屏障内环境平衡以及胆汁在肠-肝内交流中的作用等方面知识的逐渐积累，肠-肝轴紊乱在许多肝病发病机制中的关键作用直到最近才被认知。
这篇研讨会文章的重点是讨论对以下最新进展的理解：（1）肠-肝轴在健康中的稳态，包括上皮、免疫和血管屏障的作用；（2）在流行的慢性肝病、ALD和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)中，包括它们的终末期肝硬化中，具有独特的内肠-肝轴紊乱模式；以及（3）以恢复肠-肝轴稳态的创新疗法。
年3月7日，来自西班牙HospitalUniversitarioRamónyCajal,UniversidaddeAlcalá,IRYCIS的AgustínAlbillos教授课题组在JournalofHepatology（IF:18.）杂志上发表题为“Thegut-liveraxisinliverdisease:Pathophysiologicalbasisfortherapy”的文章[1]。
该文章讨论了在每一种慢性肝病中，肠-肝轴的主要损伤元素的鉴定为干预提供了可能性。除了抗生素，即将到来的肠道治疗包括新一代的益生菌、细菌代谢物、粪便微生物移植和碳纳米颗粒。FXR-激动剂同时作用于肠道和肝脏，目前正在不同的肝脏疾病中进行验证。最后，合成生物药物、针对特定细菌的噬菌体或在肠道和肝脏之间制造物理屏障的疗法提供了新的治疗方法。
图1：结肠的肠屏障由多层防御层组成。
左：在健康/体内平衡的情况下，最外层的防御层是黏液，它由外层微生物定植层和内层无菌层组成。在下面，可以看到上皮细胞，它是由一层细胞通过紧密连接彼此密封。进一步的防护层由肠道血管屏障（GVB）提供，它控制微生物代谢物和微生物群通过门脉循环的系统传播。右图：炎症状态下，肠道屏障可在多个部位被破坏，同时GVB也被破坏。
图2：结肠的肠屏障由多层防御层组成。
肠道菌群的改变是慢性肝病肠-肝轴紊乱的基础。(A,B)乙醇和高脂饮食分别对ALD和NAFLD肠道菌群组成有直接影响。(C)肝硬化肠道菌群异常主要是由于胆汁酸流量减少，肠道内胆汁酸水平不足，肠道蠕动低下。次级胆汁酸水平在肠道腔内增加，这是由于微生物群的改变和大量的7-α-脱羟基细菌。这些升高的次级胆汁酸会导致肠道FXR信号的减少，从而影响黏液和抗菌肽的合成以及肠道血管屏障的完整性。乙醇还会直接影响抗菌肽的合成。肠道微生物群的异常会危及上皮细胞(如SCFAs和LCFAs)能量底物的供应。其结果是上皮细胞细胞间连接的松动，粘膜层变薄和抗菌肽的合成减少，所有这些都促进了细菌的穿透性和病理细胞与粘膜免疫系统细胞的相互作用。最终导致的结果是肠道炎症，其特点是Th1调节模式的免疫细胞激活，同时IFN-γ和TNF-α的合成增加，这进一步促进了肠道通透性的增加。微生物群组成的改变和细菌的过度生长破坏了高通透性的肠道屏障，使PAMPs或代谢产物(如NAFLD中的TMA)超载，从而引发肝脏炎症。在晚期肝病中，肠道屏障的破坏达到了一个极端严重的程度，即失代偿肝硬化。在这个阶段，在明显受损的机体、免疫和血管肠道屏障上，更深层次的异常与同时发生的微生物群与过多的肠杆菌科导致PAMPs和活菌大量通道开放导致系统性和肝脏炎症以及自发的细菌感染。
表1：酒精性肝病、非酒精性脂肪肝和肝硬化肠道屏障组成的差异
图3：针对肝硬化的肠-肝轴的治疗。
在肝硬化中，微生物群组成异常和细菌过度生长是肠-肝轴紊乱的标志，也是肠蠕动低下、胆汁流动和成分的改变以及肠道免疫功能受损的结果。质子泵抑制剂或环境因素如西方饮食也会导致胃酸过低。在肠道菌群组成明显破坏的情况下，上皮和血管性肠屏障的同时损伤使PAMPs和活菌通过血管或淋巴途径进入体循环。一个活跃的研究课题是寻找抗生素的替代品，用于肠道净化，以阻止PAMPs和肝硬化细菌移位。肠道运输时间可通过受体阻滞剂或促动力剂(如西沙必利)来加快，以减少细菌的过度生长和移位。外源性结合胆汁酸增加胆汁酸分泌，减少细菌过度生长、内*素血症和易位。奥贝胆酸等FXR激动剂重建了实验性肝硬化的菌群组成，恢复了肠上皮和血管屏障功能，改善了肠道固有防御机制，减少了肠道炎症及细菌易位和内*素血症。富含发酵牛奶、谷物、咖啡和茶的饮食可以增加微生物的丰富度，减少肝硬化患者的住院率。吸附性碳纳米颗粒可吸收来自内脏的*素和细菌产物，减少实验性肝硬化的肝损伤，是目前概念性研究的一个目标。复发性肝性脑病患者的粪便微生物移植纠正了肠道菌群的异常，增加了抗菌肽的表达，改善了肝性脑病的表现。
表2：选择性治疗干预肠-肝轴
图4：VS-01的作用机理。
VS-01是一种脂质体液体，设计用于迅速捕获一旦进入腹腔的氨(NH3)。NH3从血液中被动扩散到腹腔(1)和脂质体(2)中。然后由于酸性脂质体的条件和带电分子(NH4+)(3)吸附，NH3被质子化。液体中的尿*症的和肝脏的*素也被动扩散，被吸附在脂质体(4)。
肠-肝轴的研究进展正在推动基于微生物群的诊断、预后和治疗工具的开发，以用于肝脏疾病的处理。确定一组微生物作为ALD和NAFLD肝损伤和疾病进展的指标，以及帮助预测肝硬化患者的住院、细菌感染和肝相关并发症是一个活跃的研究领域。通过多基因组分析可以为理解和识别ALD和NAFLD中观察到的不同微生物群表型提供一种机制。胆汁酸信号通路的改变可增强肠屏障功能，调节肠-肝轴，是一种很有前途的治疗方法。因此，FXR激动剂可以减少肠道FXR信号传导，提高抗菌蛋白合成，逆转GVB损伤。另一种值得探索的治疗方式是靶向粪便微生物移植或从人类粪便中分离出特定的益生菌来修饰肠道内容物。事实上，肠道菌群在肝脏疾病的发病和发展中所扮演的角色越来越受到重视，这为基于微生物学的工具有效地诊断和治疗肝脏疾病打开了一个广阔的大门。
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