白癜风治疗的较好办法 https://m.39.net/disease/a_6860410.html王沐淇,李亚萍,刘拉羊,党双锁,石娟娟,贾晓黎西安医院自噬与肝癌发生发展的关系1不同病因导致的肝损伤中细胞自噬的作用机制我国肝癌发生的原因多见于慢性HBV和HCV感染，此外还与酒精性及非酒精性脂肪肝相关。HBV诱导的肝细胞自噬通常是由HBVx蛋白（HBx）诱导的，HBx是HBVx基因编码的一种多功能潜在性肿瘤蛋白，在慢性肝炎、肝硬化和肝癌中发挥重要作用。HBx可通过抑制Beclin1与bcl-2结合和JNK-ROS信号通路启动自噬。其他HBV蛋白如HBsAg可通过与折叠错误的蛋白结合（即内质网应激反应）诱导自噬。但有趣的是，自噬的发生在肝癌中的作用是一个复杂的双向调节过程，虽然HBx和HBsAg可通过不同途径启动和诱导自噬发生，但HBx在体内同时发挥出另一方面的作用，通过对ATP酶与mTOR的诱导，导致溶酶体酸化和降解能力降低，两方面共同作用下，最终体内自噬作用是减弱的。自噬启动的增加及溶酶体工作能力的降低，共同导致了p62堆积，从而促进病毒感染，导致肝细胞坏死及凋亡增加。而p62的异常堆积可活化核转录因子E2相关因子2（Nrf2），启动抗氧化应激反应，使肝细胞在氧化应激条件下增加癌变风险。LIUB,FANGM,HUY,etal.HepatitisBvirusXproteininhibitsautophagicdegradationbyimpairinglysosomalmaturation［J］.Autophagy,,10(3):-.HCV相关肝癌发生发展的过程中，细胞自噬的作用较为复杂，其促进肝癌的机制可能与促进病毒复制及扩散有关，此外还与增加肝癌细胞对化疗药物抵抗能力相关。研究表明，自噬形成的双层膜结构可能为HCV翻译提供了场所和原料。HCV非结构蛋白4B(NS4B)与Vps34、Ras相关蛋白5(Rab5,一种小GTP酶家族的成员)结合形成复合物，正向调控自噬发生，但抑制自噬前体形成及自噬溶酶体降解，导致异常蛋白质降解能力减弱，自噬降解能力减弱可导致HCV复制增加，肝细胞内病毒堆积，细胞内脂质堆积，进而肝细胞脂肪变性增加，肝细胞坏死、癌变可能增加。同样的，高脂饮食则会导致机体自噬受损，从而加速非酒精性脂肪肝向肝癌发展。高脂饮食影响自噬的机制可能是活化mTOR或抑制AMPK，进而抑制自噬起始复合物ULK1形成。在小鼠模型和体外实验中，通过敲除ATG5或使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤后，小鼠肝细胞中甘油三酯和胆固醇含量明显增多，形成脂滴，且肝细胞脂肪变性增多。另有研究表明，高脂饮食环境下，活性氧自由基增多，肝细胞内CD4+T淋巴细胞凋亡增加，抗肿瘤免疫效应减弱。酒精性脂肪肝到原发性肝癌的发展过程中，细胞自噬起先是被促进的，但后来则转为抑制。在急性乙醇暴露环境下，肝细胞自噬增加，此时自噬作为一种保护机制，清理大量受损线粒体和ROS自由基，促进乙醇代谢等。乙醇被氧化分解代谢主要是通过肝脏乙醇脱氢酶和细胞色素PE1催化反应。但在用乙醇处理人肝癌细胞的模型中，观察到细胞色素PE1抑制了细胞自噬，并促进了脂质堆积，其机制可能是慢性乙醇暴露环境下，长期内质网应激条件下，自噬效应减弱，溶酶体融合、降解自噬小体能力降低，因为内质网含自噬小体形成需要的膜结构和蛋白质。2细胞自噬抑制肝癌发生自噬可以抑制慢性肝炎或肝硬化向肝癌转变，而自噬缺乏则可能会导致肝癌发生。小鼠饥饿实验中，24h内小鼠肝脏35%的蛋白质经自噬途径降解。Takamura等研究中，ATG5或ATG7基因缺失的6~9月龄小鼠模型发生肝肿大或肝肿瘤，并且肝癌细胞中有大量泛素化蛋白堆积，而正常肝细胞则没有；肝肿瘤发生可能起源于自噬缺失的肝细胞，具体机制可能与线粒体肿胀、p62堆积、氧化应激、DNA损伤反应等有关。此外，在ATG7缺乏的小鼠模型中特异性下调p62表达后，肝肿瘤体积减小，表明p62堆积对肝癌发生可能起促进作用。Bao等研究发现，在石蜡包埋的肝癌组织切片中发现肝癌细胞中有p62蛋白堆积，但周围未发生癌变的正常肝细胞中则未发现p62的异常堆积。此外，自噬还可通过调控免疫来发挥抗肿瘤作用。多种人类实体肿瘤细胞中都存在自噬活性的改变，且研究表明自噬与肿瘤免疫应答具有很大的相关性。在肿瘤固有免疫中，自噬可参与肿瘤相关巨噬细胞分化，进而影响肿瘤新生血管生成、免疫抑制和侵袭转移，当自噬受抑制时，巨噬细胞向M2型分化，促进肿瘤血管生成；反之巨噬细胞向M1型分化，抑制肿瘤进展。在肿瘤特异性免疫中，自噬在T淋巴细胞存活、发育、稳态及功能调节中发挥重要作用，有研究表明自噬缺陷的T淋巴细胞内线粒体数量异常增加，ROS增加，所以自噬可能通过细胞稳态影响T淋巴细胞发挥功能；还有研究表明自噬缺陷的B祖细胞不能发育成为前体B淋巴细胞；自噬还可参与抗原递呈过程，一方面自噬形成的降解产物可以被递呈到主要组织相容性复合物Ⅰ或Ⅱ类分子表面增强特异性免疫应答，另一方面，肿瘤自噬小体可作为树突状细胞（DC）的交叉递呈抗原，更有效地提升CD8+T淋巴细胞应答能力。肝癌中肿瘤免疫与自噬的关系尚未完全明确。研究表明，缺乏自噬的肝脏Kupffer细胞可以通过mtROS-NF-κB-IL-1a/b通路促进肝硬化和肝癌发展。自噬缺陷协同脂质堆积可造成肝内CD4+T淋巴细胞耗竭。细胞自噬还被证实可被诱导增强TGFβ介导的抗肿瘤作用，IFNγ可通过非凋亡性细胞死亡抑制Huh7肝癌细胞增殖，敲除自噬后，IFNγ抑制肝癌细胞增殖和诱导肝癌细胞死亡的作用消失。此外，另有研究表明自噬可通过抑制抑癌基因的表达或活化原癌基因促进肝癌发生。在ATG5敲除的小鼠模型中，由于自噬缺陷，抑癌基因p53表达增加，小鼠只发生肝良性肿瘤而不恶变。这进一步提示，自噬在肝癌发生中的作用及机制非常复杂，可能受到诸多因素调控，但其重要性则毋庸置疑，仍需更多的研究探索其机制。GUOJY,XIAB,WHITEE.Autophagy-mediatedtumorpromotion［J］.Cell,,(6):-细胞自噬促进肝癌发展一旦肿瘤发生后，细胞自噬则转为促进肝癌发展的作用。首先可能与自噬维持细胞内稳态、提供营养物质有关，这成为肝癌发展的一大促进条件。肿瘤细胞代谢高，且多处于低氧低pH环境，而细胞自噬使肿瘤细胞在饥饿、应激反应状况下通过降解各种受损细胞器、异常蛋白质得以存活。研究表明在低氧环境下，50%~60%的肿瘤细胞中自噬活动明显增多。一项针对例肝癌患者的研究证实LC3-Ⅱ的自噬表达水平随着肝癌病程延长而增加，且与恶性转移和低生存率呈正相关。其次自噬还可通过提高肝癌细胞的化疗抗性等促进肿瘤发展，如自噬基因Beclin1或ATG5缺失时，索拉非尼的杀伤肿瘤细胞能力更强，且抗肿瘤增殖能力也提高。还有研究表明，乌司他丁可抑制肝癌细胞SMMC-自噬，从而减弱表柔比星治疗肝癌时的化疗抵抗。自噬与肝癌免疫治疗肝癌预后差，目前治疗手段有限及临床疗效不佳也是主要原因，免疫治疗研究的显著进展为寻找肝癌新的治疗手段指明了方向。肿瘤免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂治疗、过继免疫细胞治疗和肿瘤疫苗等。多项研究表明自噬不仅影响调节性T淋巴细胞、抗原递呈细胞、肿瘤相关巨噬细胞等免疫细胞的发育生长及主要组织相容性复合物抗原递呈过程，还可影响细胞因子的产生、趋化作用等。鉴于自噬在肝癌发生发展过程和机体免疫中的重要作用，研究自噬的作用机制可能为肝癌免疫治疗找到新的靶点。1免疫检查点抑制剂治疗免疫逃逸是指肿瘤逃避了机体免疫系统的识别和攻击，在机体生存并增殖的状况，免疫检查点蛋白失调是免疫逃逸的主要机制之一。现研究较多的免疫检查点主要有程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1）以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）。研究发现PD-1可抑制自噬途径，并促进肝癌发生，可能机制是与mTOR下游分子核糖体蛋白分子S6(RPS6)和真核起始因子4E（eIF4E）结合，促进其磷酸化，经此途径调节自噬，联合PD-1抗体和mTOR抑制剂可以产生比各自单独更强的抗肝癌效应。PD-1和PD-L1结合后可阻断T淋巴细胞增殖、活化和产生细胞因子，因此阻断该途径可破坏肿瘤的免疫逃逸。其中PD-1抗体nivolumab治疗肝癌已完成Ⅰ、Ⅱ期试验（NCT），证明了该药物的有效性、安全性可控，基于此在年已被美国食品与药品管理局列为肝癌的二线用药；另一抗体pembrolizumab现处于肝癌治疗的Ⅲ期试验（NCT）。现用于肝癌治疗的PD-L1抗体主要有Avelumab、At-ezolizumab和Durvalumab，均处于Ⅰ期或Ⅱ期试验（NCT）。EL-KHOUEIRYAB,SANGROB,YAUH,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate):Anopen-label,non-