肝硬化是一种致命的肝脏疾病，纤维化是其关键特征。由于缺乏具有临床特征的遗传动物模型，迄今为止肝硬化的分子发病机制尚不明确，治疗方法也有限。
来自西班牙国家肿瘤研究中心的研究人员报道了第1个模拟人肝硬化的小鼠遗传模型，该模型由肝细胞特异性微球蛋白1(MCRS1)诱导。利用该遗传工具与其他小鼠模型、细胞培养和人类样本，结合定量蛋白质组学、单核/细胞RNA测序和染色质免疫沉淀分析，对肝硬化机制进行研究。
研究结果显示，小鼠肝细胞中MCRS1的缺失可调节胆汁酸(BA)转运体的表达，显著下调牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP)，使胆汁酸在肝窦内聚集，从而通过核法尼酯X受体(FXR)激活肝星状细胞(HSC)；FXR主要在人类和小鼠造血干细胞中表达。同样的，小鼠中NTCP的重新表达可以减少肝硬化，并且切除肝星状细胞中的FXR基因也可以抑制肝纤维化。
机制上，MCRS1中SANT结构域的缺失可将组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)从其组蛋白H3锚定位点逐出，增加胆汁酸转运基因的组蛋白乙酰化，调节其表达并干扰胆汁酸的转运。因此，人肝硬化的核MCRS1和NTCP表达降低。
本研究揭示了MCRS1作为一种重要的组蛋白乙酰化调节因子的功能，维持基因表达和肝脏稳态。MCRS1缺失可诱导胆汁酸转运蛋白乙酰化，干扰胆汁酸转运，从而导致肝星状细胞中FXR的激活。该轴代表了肝硬化主要的的信号转导通路，以此轴为靶向将对肝硬化的治疗有重要意义。
摘译自：AmandaG,EunjeongK,AnaT,etal.Histoneacetylationofbileacidtransportergenesplaysacriticalroleincirrhosis[J].JHepatol，Dec24.
医院感染病中心肝病科
李丽华瑞报道
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