全球乙肝病毒研究受阻，其中一个重要原因是，缺乏强有力的感染模型系统，来支持生产性乙肝病毒感染与精确模拟病毒与宿主的相互作用。经过较长时间，我国北京李文辉团队才发现人牛磺胆酸钠协同转运多肽受体（NTCP）是人们长期追求的HBV受体。
乙肝潜在新药方向，增强诱导先天反应，急需1种新体外模型
这项发现得到证实，并和肝细胞膜特有的NTCP显著诱导与HepaRG细胞分化时的表达一致。早期研究表明，原代人类肝细胞支持HBV感染，尽管即便在细胞培养基中添加二甲基亚砜或聚乙二醇，感染通常也不稳定。另外，原代人肝细胞从体外微环境中，分离出来后，很快就会失去其肝脏表型。在这些体外HBV感染模型中发现了一些缺点。
比如，今年3月5日科学家在科学杂志《Viruses》介绍的，以HepaRG细胞为例，用HepaRG细胞评估遗传背景对HBV感染的影响是不可能的。科学家包括FayedAttiaKoutbMegahed、XiaolingZhou、PinnanSun，来自我国广东大学传染病与分子病理学研究中心等，并总结了不同的体外HBV细胞模型，它们的HBV感染效率、先天免疫途径、优势和局限性（见下图：来自Viruses）。
简单来讲，研究人员从实验中获得的证据强调了，先天免疫在早期控制乙肝病毒传播中的重要性。但是，全球科学家对乙肝病毒是如何成功地逃避先天性免疫识别，还没有完全阐明。最近几年，各种新模型发展，比如肝细胞、干细胞源性肝细胞、类肝器官等，都有助于阐明HBV和宿主天然免疫的相互作用。
乙肝新药开发的基础
科学家已经了解，先天免疫在抗病毒反应中的核心作用，通过增强HBV诱导的先天免疫，可能成为HBV治疗提供基础性见解。负责本研究人员还介绍，我们相信通过使用这些新模型，可以更好地理解HBV和宿主的相互作用，最终形成有效的乙肝治疗策略（观点来自：Viruses）。什么是先天免疫系统？其实，前期已有科普，它是机体抵抗HBV感染的第一道防线，也在抗HBV中起重要作用。
由于乙肝病毒感染后，只在宿主细胞中触发了比较少的固有反应，并从先天免疫系统进化出逃避策略。HBV蛋白质，包括HBx、HBV聚合酶、HBs、HBc和HBe、阻断TLRs、JakStat途径（I/III型IFN反应）、TBK1/IKKε（IRF-3/NF-κB途径的效应激酶）和细胞因子。目前来看，乙肝病毒感染影响着全球3.5亿人，HBV也是导致肝硬化、肝癌的重要原因。
有越来越多证据说明，HBV和肝细胞的固有免疫相互作用，从而抑制先天免疫。正如上面提到的，科学家对HBV如何逃避肝细胞固有免疫监测，以及肝细胞天然免疫能否有效地对抗HBV，目前都尚不清楚。通过深入探索，了解HBV和宿主的相互作用，对于开发出治疗慢性乙肝病毒感染新药具有重要意义。
目前该方向最迫切需要什么？
需要1种新的体外HBV感染模型。hESCs和hiPSCs分化而成的人肝细胞样细胞，在体外模拟药物代谢和病原体感染方面都具有潜力。比如，hESCs和hiPSCs的无限增殖潜力，从这些干细胞分化出来的，人肝细胞样细胞可以稳定供应。另外，基因组编辑技术，使hESCs和hiPSCs的基因敲除和基因替换成为可能。